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ESTEREOQUIMICA Y ANALISIS CONFORMACIONAL



127 tesis en 7 páginas: 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7
  • Acido (S)-mandélico como equivalente quiral del anión benzoilo. Descarboxilación oxidativa aeróbica de a-hidroxiácidos catalizada por complejos de cobalto (III) .
    Autor: Monje Martínez Mª Belén.
    Año: 2004.
    Universidad: VALENCIA.
    Centro de lectura: Facultad de Química.
    Centro de realización: Facultad de Química.
    Resumen: En esta tesis planteamos la utilización del ácido (S)-mandélico como equivalente sintético quiral del anión benzoilo en distintas secuencias sintéticas en las que una de las etapas clave es la reacción del enolato del ácido mandélico con distintos electrófilos. Ahora bien, la formación del enolato implicaba la perdida de quiralidad del ácido (S)-mandélico de partida y por ello decidimos utilizar 1, 3-dioxolan-4-onas derivadas del ácido mandélico basándonos en el "principio de auto-regeneración de estereocentros" de Seebach. El trabajo de investigación llevado a cabo en esta tesis doctoral se centra en el estudio de las reacciones de estos enolatos con diversos electrófilos: haluros de alquilo, aldehídos aromáticos, compuestos carbonílicos a, b-insaturados y también nitrocompuestos a,b-insaturados. Además en los tres primeros casos la descarboxilación oxidativa de a-hidroxiácidos representa una de las etapas clave. De este modo en esta tesis se han conseguido los siguientes objetivos: 1- Síntesis de alquilarilcetonas, mediante la utilización de la reacción de alquilación del enolato del ácido mandélico. 2- Síntesis enantioselectiva de benzoínas asimétricas quirales con elevados excesos enantioméricos, mediante la utilización del ácido (S)-mandélico como equivalente quiral de anión benzoilo en reacciones de adición aldólica. 3- Síntesis enantioselectiva de compuestos 1,4-dicarbonílicos quirales, con excesos enantioméricos muy elevados, basada en la utilización del ácido (S)-mandélico como equivalente quiral de anión benzoilo en reacciones de adición de Michael a compuestos carbonílicos a,b-insaturados. Además también se ha utilizado el ácido mandélico únicamente como fuente de información quiral: 4- Síntesis enantioselectiva de g-lactamas quirales en forma enantioméricamente pura, análogas al GABA, basada en la utilización del ácido (S)-mandélico como fuente de información quiral en reacciones de adicicón de Michael a nitroalquenos aromáticos.
  • SÍNTESI ENANTIOSELECTIVA DE PRODUCTES NATURALS A PARTIR D'EPOXIALCOHOLS INSATURATS .
    Autor: GINESIA BUCH XAVIER.
    Año: 2003.
    Universidad: BARCELONA.
    Centro de lectura: QUÍMICA.
    Centro de realización: FACULTAT DE QUÍMICA.
    Resumen: A partir del (2S, 3R)-2,3-epoxi-5-hexen-1-ol, un epoxialcohol quiral que se obtiene a través de la reacción de epoxidación de Sharpless, se ha desarrollado la síntesis de diversos productos naturales. Partiendo de este epoxialcohol i utilizando amino-ácidos cíclicos como el ácido pipecólico. Por otro lado, a través de la apertura del expóxido en la posición C2 se ha sintetizado el ácido B-hidroxiglutámico. Finalmente, a partir del mismo expoxialcohol i a través de un proceso totalmente estereodivergente se ha desarrollado un método de síntesis de 3-aminoazucares.
  • LIGANDOS HETEROGENEIZADOS DE MUY ELEVADA ACTIVIDAD CATALÍTICA Y ENANTIOSELECTIVIDAD. ESTRATEGIAS DE ANCLAJE .
    Autor: CASTELLNOU SABATÉ DAVID.
    Año: 2003.
    Universidad: BARCELONA.
    Centro de lectura: QUÍMICA .
    Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS.
    Resumen: La presente tesis doctoral trta acerca de la síntesis de tres aminoalcoholes quirales 1, 2 y 3 que han sido inmovilizados sobre diferentes soportes poliméricos, en particular, soportes poliméricos de Merrifield y de Barlos. Estos aminoalcoholes son análogos de otros ligandos ya sintetizados en nuestro cuerpo de investigación (4 y 5), que han demostrado poseer una elevada eficiencia en el proceso de adición de Et2Zn a aldehídos. Los nuevos ligandos obtenidos en esta tesis, tienen la particularidad de poseer una funcionalización que les permite ser inmovilizados a los soportes citados por una posición lejana al centro activo del catalizador, de tal forma que el polímero no impide que el aminoalcohol posea la movilidad necesaria para llevar a cabo el proceso catalítico sin ningún tipo de restriccion conformacional (principio de tail-tied ligands, desarrollado en nuestro grupo de investigación). El comportamiento de algunos de los ligandos heterogéneos obtenidos en esta tesis doctoral, 6 y 8 presentan una actividad catalítica excepcional tanto en la adición de Et2Zn y Ph2Zn a aldehídos, siendo los ligandos más activos de su especie en estas transformaciones. De hecho, se tratan de los primeros ligandos heterogénos ensayados con éxito en la adición de Ph2Zn a aldehídos. Uno de estos ligandos heterogeneizados, 7, por su gran facilidad de obtención, ha sido ensayados como catalizador en la puesta a punto de un sistema de flujo en continuo para catalizar la adición de Et2Zn. Se obtuvieron resultados de producción muy elevados en comparación con otros sistemas semejantes descritos en la literatura, en tiempos de residencia excepcionalmente cortos.
  • DISEÑO, SÍNTESIS, ESTUDIO ESTRUCTURAL Y FARMACOLÓGICO DE NUEVOS LIGANDOS DE RECEPTORES NICOTÍNICOS CON ACCIÓN ANALGÉSICA.
    Autor: MADRID GONZÁLEZ ANA ISABEL.
    Año: 2003.
    Universidad: ALCALA.
    Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
    Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA (UNIVERSIDAD DE ALCALÁ)..
    Resumen: A pesar de los importantes avances que han experimentado las diferentes disciplinas biomédicas, aún existen algunas enfermedades para las que no hay un tratamiento eficaz y mientras se descubren nuevas terapias sólo podemos paliar algunos de sus síntomas como es el dolor. Por ello se han diseñado una serie de compuestos de presumiblemente interaccionarían con un subtipo de receptor (a4b2 y a7) y que podrían mostrar acción analgésica. Se han sintetizado estos compuestos diseñados, se ha realizado el estudio estructural de cada uno de los compuestos obtenidos y el estudio farmacológico de una representación de estos compuestos. Los posibles ligandos a7 se han obtenido a partir del sistema base de 3-azabiciclo sobre el que se han realizado modificaciones a nivel del sustituyente unido al átomo de nitrógeno, número de átomos del sistema bicíclico y funcionalización de la posición 8 ó 9 con agrupamientos de tipo ester, carbamatos, alcoholes terciarios y amidas. Para la obtención de estos compuestos, se ha partido de la azabiciclocetona precursora, previamente sintetizada. Los escasos trabajos recogidos en la bibliografía probablemente debe ser debido a la dificultad de síntesis de estos compuestos. Mediante diversas transformaciones utilizadas en Química Orgánica se han sintetizado los diferentes compuestos. Los posibles ligandos a4b2 son iminas derivadas de la N-metil-4-piperidona y derivados de la piperacina (amidas, ureas y carbamatos). Se ha realizado la determinación estructural y el estudio conformacional de cada uno de los compuestos sintetizados, en la mayoría de los casos ha sido necesario la realización de experimentos de doble resonancia (DR), NOE, TOCSY y experimentos bidimensionales homo y heteronucleares. Además en algunas de las series el estudio se ha completado con espectroscopia IR. Del estudio farmacológico se ha concluido que dos de los compuestos sintetizados, el benzoato de 3-metil-3azabiciclo[3.2.1]octan-8b-ol y el 8a-fenil-3-metil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8b-ol han mostrado una clara actividad analgésica, comparandolos con la morfina. Finalmente cabe destacar que la mayoría de los compuestos se han sintetizado por primera vez.
  • SINTESIS DE ANÁLOGOS DE WELWISTATINA .
    Autor: MIRANDA GARCÍA SONIA.
    Año: 2002.
    Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID .
    Centro de lectura: FARMACIA.
    Centro de realización: DPTO. QUÍMICA ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA F. FARMACIA.
    Resumen: 1,- Las reacción entre 2-nitrocicloheptanona y aceptores de Michael muy diversos pueden llevarse a cabo en agua pura o en disoluciones acuosas diluidas de carbonato potásico. Estas condiciones proporcionan normalmente excelentes rendimientos de los aductos de Michael y evitan o minimizan la formación de productos secundarios derivados de la apertura del sisema de nitrocetona. En cambio, si se emplean como electrófilos aldehídos alfa,beta-insaturados sustituidos en alfa, el comportamiento observado es diferente, obteniéndose lactonas de diez lados derivadas del sistema de 10-aza-2,11-dioxabiciclo(7.3.1)dodecen-3-ona. 2,- El tratamiento de la 2-nitrociclohexanona y la 2-nitrocicloheptanona con aldehídos alfa,beta- insaturados e acetona-carbonato potásico o en tetrahidrofurano-DBU conduce en un solo paso a sistemas de 1-nitrobiciclo(4.3.1)decan-10-ona y 1-nitrobiciclo(3.3.1)nonan-9-ona, respectivamente. Los primeros compuestos constituyen modelos del fragmento CD de la welwistatina. 3,- La reacción de la 2-nitrocicloheptanona con alfa, alfa' -dibromo-o-xileno en presencia de P4-t-Bu, un fosfazeno altamente impedido, conduce a un derivado de monoalquilación-oxidación. Su tratamiento con hidróxido potásico en metanol proporciona un derivado de indano, a través de la apertura hidrolítica del sistema de nitrocetona seguida de una reacción de Henry intramolecular. La reacción de 2-nitrocicloheptanona con o-ftalaldehído condujo a un resultado similar. 4,- La ruta considerada idónea para el acceso a indoles 3,4-disustitidos relacionados con el fragmento AB de la welwistatina, consiste en la preparación de un indol 4-sustituido por el método de Leimgruber-Batcho y la posterior creación de un nuevo enlace carbono-carbono en C-3 utilizando reacciones de Mannich, Vilsmeier-Haack o Michael. 5,- El tratamiento de 3-(hidroxipropil) o 3-(carboxipropil)indoles con el reactivo de Swern conduce a derivados de oxindol funcionalizados C-3. 6,- Los derivados de 4-(nitrometil)indol o 4-(nitrometil)oxindol no son precursores adecuados del anillo C de la welwistatina.
  • APORTACIÓN AL ESTUDIO DE LA ACTIVIDAD DEPRESORA DEL SNC DE AMINOBUTIROFENONAS DE CONFORMACIÓN RESTRINGIDA. PREPARACIÓN DE 3-AMINOMETILTETRALONAS QUIRALES Y ESTUDIO DE SU AFINIDAD POR RECEPTORES DE DOPAMINA Y SEROTONINA .
    Autor: CARO BARNETO YOLANDA.
    Año: 2002.
    Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
    Centro de lectura: FARMACIA.
    Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.
    Resumen: La preparación de compuestos enantioméricamente puros ocupa uno de los lugares primordiales en el diseño y descubrimiento de fármacos. Esto se debe, entre otros factores, al reconocimiento por la comunidad científica del a enantioselectividad de las interacciones entre compuestos orgánicos y biomoléculas. Esta memoria describe la síntesis y caracterización de nuevas 3-aminometiltetralonas quirales y el estudio de su afinidad por receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT2A y 5-HT2C. Estas biomoléculas pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G y han sido asociados con la etiología de algunas enfermedades mentales tales como la esquizofrenia. Hemos desarrollado dos procedimientos sintéticos sencillos que conducen a la obtención de las aminobutirofenonas en forma de racematos. Sobre la base de estas rutas generales, y por aplicación de diversos métodos para la resolución de algunos de sus intermedios, hemos obtenido las aminobutirofenonas enantioméricamente puras. El estudio farmacológico de esta nueva familia de aminobutirofenonas ha revelado compuestos con una excelente afinidad por receptores 5-HT2A y 5-HT2C de serotonina y D2 de dopamina. Merece una mención especial el QF 0124B, cuyo enantiómero dextrógiro destaca por su alta afinidad por los receptores 5-HT2A y su perfil de potencial antipsicótico atípico como muestra su elevado índice de Meltzer (1.41).
  • SÍNTESIS Y ACTIVIDAD BIOLÓGICA FRENTE A ÓXIDO NÍTRICO SINTASA DE NUEVOS DERIVADOS KINURENAMÍNICOS Y PIRAZOLÍNICOS .
    Autor: CARRION PEREGRINA M. DORA.
    Año: 2002.
    Universidad: GRANADA.
    Centro de lectura: FARMACIA .
    Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.
    Resumen: En la investigación contenida en esta Memoria se han diseñado, sintetizado y caracterizado cuarenta compuestos finales que caen dentro de dos categorías estructurales: A,- Pirazolinas B,- Kinurenaminas Con objeto de profundizar en un modelo de farmacóforo para la inhibición de la actividad de la óxido nítrico sintasa neuronal propuesto anteriormente en otros trabajos por este grupo de investigación, y por otro lado, con objeto de buscar nuevos inhibidores selectivos de la NOS. De la superposición de los compuestos de ambas familias pirazolínica y Kinurenamínica con el modelo de farmacóforo para la inhibición de la catividad nNOS estriatal se puede decir que: A,- La inactividad de los compuestos de la familia pirazolínica puede ser debida a los elevados valores de energía que requieren los compuestos de los diferentes grupos (A-F) para adaptarse a la conformación propuesta como farmacófora, y a la presencia del sustituyente etoxicarbonilo en una zona considerada de elevado impedimento estérico. B,- La baja actividad de los compuestos de la familia kinurenamínica puede ser debida, aunque no de forma ampliamente segura, a la mayor lipofilia del cloro en relación al grupo metoxilo. De todos los compuestos sintetizados y ensayados en esta Memoria el más destacado es el derivado AC-29, no tanto por su potencia inhibitoria de la actividad iNOS cerebral, sino por su elevada selectividad hacia esta isoforma; esto supone un importante hallazgo ya que hasta el momento se han descrito pocos inhibidores con una selectividad muy elevada por la isorforma iNOS frente a nNOS. Los compuestos pertenecientes a la familia kinurenamínica muestran efectos diferentes sobre ambas isoformas de la NOS sobre las que han sido ensayados; así sobre iNOS producen una excitación de su actividad, mientras que sobre nNOS producen una inhibición de la misma, este hecho resulta bastante curioso y puede indicar que no existen tantas homologías estructurales entre ambas isoformas (iNOS y nNOS) y que, por tanto, se pueden lograr inhibidores potentes y selectivos ya que su hallazgo puede suponer un paso adelante en el desarrollo de futuras terapias para determinados desórdenes tales como enfermedades neurodegenerativas (en las que se implica nNOS), el choque séptico o la artritis reumatoide (en las que se implica iNIS), además ayudaría a definir el papel exacto de cada isoforma de la NOS en el sistema biológico. Los compuestos presentados en esta Memoria han servido para profundizar y validar el modelo de farmacóforo para la inhibición de la actividad nNOS estriatal, propuesto en estudios anteriores.
  • PROCEDIMIENTOS PARA LA OBTENCIÓN DE CICLOBUTANOS QUIRALES POLIFUNCIONALIZADOS. UTILIZACIÓN DE PRECURSORES CICLOBUTÁNICOS Y ESTUDIO DE LA COMPETENCIA ENTRE FOTOCICLOADICIÓN [2+2] Y FOTOISOMERIZACIÓN Z/E DE OLEFINAS .
    Autor: GARCÍA EXPÓSITO M. ELENA.
    Año: 2002.
    Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
    Centro de lectura: CIENCIAS.
    Centro de realización: ESCUELA DE DOCTORADO Y DE FORMACIÓN CONTINUADA.
    Resumen: En esta tesis doctoral se ha visto que el (-)-alfa-pineno ha sido un substrato de partida conveniente para la síntesis de una gran variedad de productos ciclobutánicos polifuncionalizados a través de rutas sintéticas divergentes que implican la manipulación selectiva de diferentes grupos funcionales. También se ha estudiado la reacción de fotocicloadición [2+2] entre 2-ciclohexenonas polifuncionalizados con 1,1-dimetoxieteno. Estas reacciones proporcionan el anillo de ciclobutano con buenos rendimientos y los productos obtenidos son muy atractivos como intermedios en la síntesis de deshidroaminoácidos, alfa-aminoácidos ciclobutilciclopropánicos y biciclo [4.2.0]-2-octanonas polifuncionalizadas. Cuando se intentó realizar la reacción fotoquímica de cicloadición [2+2] con varios pentenoatos de cadena abierta, el correspondiente compuesto ciclobutánico no fue formado y lo único que se observó fue la isomerización del doble enlace C-C. Por esta razón, se ha estudiado el proceso de fotoisomerización Z/E de diferentes pentenoatos quirales mediante experimentos de irradiación en continuo, fotólisis de destello (LFP) y cálculos teóricos. Se ha visto que la reacción de fotoisomerización Z/E, al menos en el caso de enoatos alfa,beta-insaturados acíclicos, se produce vía triplete y que los transitorios de los compuestos olefinicos con un heteroátomo (N,O) en la posición gama al carbono carbonílico, detectados mediante los experimentos de fotólisis de destello, presentan un tiempo de vida largo. Por último se ha estudiado la competencia entre la desviación del triplete (+++) del compuesto carbonílico alfa,beta-insaturado y su reacción con etileno o 1,1-dimetoxietileno mediante cálculos CASSCF y/o DFT-B3LYP. Para los substratos acíclicos, la energía necesaria para llegar al punto de insercción (**)/S0 es mucho más pequeña que la barrera energética necesaria para que el triplete 3(**) del compuesto carbonílico reaccione con el etileno en estado fundamental. Por lo tanto, se ha demostrado porque experimentalmente los compuestos carbonílicos alfa,beta-insaturados acíclicos no tienen tendencia a producir la reacción de fotocicloadición [2+2] y lo que se observa en muchos casos es la isomerización Z/E de éstos. En los compuestos carbonílicos alfa,beta-insaturados cíclicos, la energía necesaria para llegar al punto de intersección entre la primera superficie excitada triplete y el estado fundamental es comparable a la barrera energética necesaria para que éstos reaccionen con etileno.
  • SINTESIS DE CARBOXICICLOPROPIL GLICINAS HETEROSUSTITUIDAS Y ANALOGOS DE LY354740. UTILIZACION DEL (S) 4,4 DIMETIL PIROGLUTAMATO DE ETILO COMO AUXILIAR QUIRAL.
    Autor: MATECON RAMIRO SUSANA .
    Año: 2002.
    Universidad: ALCALA.
    Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
    Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.
    Resumen: En esta memoria se ha desarrollado la síntesis de ciclopropanos heterosustituidos, precursores de carboxiciclopropil glicinas (CCGs), análogos conformacionalmente restringidos de ácido (L)-glutámico, haciendo uso de una reacción de adición nucleofílica sobre un anillo de ciclopropeno.Se han formado ciclopropanos altamente funcionalizados haciendo uso de una reacción de ciclopropanación con iluros de azufre para introducir dos funcionalidades simultáneamente sobre uno de los átomos de carbono del anillo ciclopropánico. Se ha llevado a cabo la síntesis estereoselectiva de ciclopropanos utilizando el (S)-4,4-dimetil piroglutamato de etilo como auxiliar quiral y un estudio sobre la eliminación de este auxiliar una vez realizada la reacción deseada mediante adición nucleofílica. Se ha comprobado que la reacción de adición de reactivos de Gignard transcurre con total quimioselectividad, dando lugar a las correspondientes cetonas comportándose el (S)-4,4-dimetil piroglutamato de etilo como un excelente agente acilante similar a otros descritos en la bibliografía con anterioridad. Se ha realizado la reacción de condensación aldólica empleando el (S)-4,4-dimetil piroglutamato de etilo como auxiliar quiral obteniéndose los aldoles correspondientes con excelente diastereoseletividad y que la reacción de adición nucleofílica intramolecular de estos aldoles transcurre con excelentes rendimientos, completa quimioselectividad y conduce a los correspondientes b-hidroxiácidos con excelente exceso enantiomérico.
  • SÍNTESIS ESTEREOCONTROLADA DE TETRAHIDROFURANOS ALTAMENTE FUNCIONALIZADOS A PARTIR DE HIDROXI SULFINIL DIENOS .
    Autor: MANZANO CHINCHÓN M. PILAR.
    Año: 2002.
    Universidad: AUTONOMA DE MADRID.
    Centro de lectura: CIENCIAS.
    Centro de realización: INSTITUTO DE QUÍMICA ORGÁNICA DEL C.S.I.C..
    Resumen: En el primer capítulo de la presente tesis se han descrito tres nuevas rutas de síntesis de epoxi tetrahidrofuranos. La primera de ellas ha consistido en uan epoxidación nucleófila estereoselectiva de hidroxi sulfinil dienos mediante un proceso tandem (3 ó 4 pasos de reacción en una única operación sintética) que ha conducido a sulfinil tetrahidrofuranos muy funcionalizados. Se ha comprobado el curso de reacción y la estereoselección en cada etapa del proceso y se ha optimizado el rendimiento tanto para sustituyentes alifáticos como aromáticos. Se han sintetizado los mismos epoxi tetrahidrofuranos a escala multigramo y con buenos rendimientos aunque con baja estereoselectividad 2,5 mediante la epoxidación electrófila de hidroxi sulfinil dienos, ciclación de los monoepóxidos en medio ácido suave y epoxidación nucleófila estereoselectiva de los dihidrofuranos generados. Como tercera aproximación se ha explorado la epoxidación catalizada por vanadio y halociclación del mismo tipo de hidroxi sulfinil dienos que ha conducido a los tetrahidrofuranos con buenos rendimientos pero con baja estetereodirección en C-2. En el segundo capítulo de la presente memoria se ha llevado a cabo la síntesis estereoselectiva de dos nuevas estructuras de amino tetrahidrofuranos regioisoméricos entre sí. Aprovechando las metodologías desarrolladas en el primer capítulo, se han utilizado los epoxi sulfinil y sulfonil tetrahidrofuranos para sintetizar de forma estereoselectiva mediante apertura del oxirano, los 3,5' -diamino tetrahidrofuranos. Por otro lado, también se han empleado los sulfonil dihidrofuranos descritos en el capítulo 1 como intermedios sintéticos para la preparación estereoselectiva del otro regioisómero de amino tetrahidrofuranos. El paso clave en estas transformaciones ha consistido en una adición conjugada altamente estereoselectiva de aminas o amiduros de litio sobre los sulfonil dihidrofuranos.
  • REACTIVOS ORGANOLÍTICOS EN SÍNTESIS ASIMÉTRICA. SÍNTESIS DE AMINAS, AMINOALCOHOLES Y PIRROLOISOQUINOLINAS .
    Autor: ARRASATE GIL SONIA.
    Año: 2002.
    Universidad: PAIS VASCO.
    Centro de lectura: CIENCIAS .
    Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.
    Resumen: El objetivo global del trabajo de investigación consiste en el desarrollo de vías de síntesis asimétrica que impliquen el empleo de intermedios organolíticos para la formación de enlaces carbono-carbono con alta estereoselectividad. En la primera etapa se ha investigado la síntesis asimétrica de bencil aminas y derivados mediante reacciones de adición de reactivos organolíticos a diferentes iminas en presencia de ligandos quirales. Se ha evaluado la influencia de la estructura de laimina y del ligando quiral, así como de las condiciones experimentales, sobre la reactividad y estereoselectividad de estos procesos. En una segunda etapa se ha estudiado la reacción de adición de alfa-oxicarbaniones, generados mediante desprotonación asimétrica de carbamatos bencílicos, sobre iminas proquirales, lo que permite acceder a derivados de treo-beta-aminoalcoholes con excesos enantioméricos de moderados a muy buenos. Finalmente, se ha comprobado que las ciclaciones via iones N-aciliminio y Parham discurren de forma diastereoselectiva cuando existe un centro estereogénico en la posición al nitrógeno. La utilización de sustratos derivados de L-DOPA ha permitido acceder a pirroloisoquinolinas enentiméricamente puras.
  • REACCIONES DE ALFA AMIDOALQUILACIÓN Y CICLACIÓN PARHAM EN SÍNTESIS DE ISOQUINOLINAS FUSIONADAS Y ALCALOIDES DE ERITRINA .
    Autor: OSANTE GARCÍA IÑAKI.
    Año: 2002.
    Universidad: PAIS VASCO.
    Centro de lectura: CIENCIAS .
    Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.
    Resumen: En este trabajo de investigación se han aplicado las secuencias adición nucleófila-ciclación via iones N-aciliminio y ciclación Parham-alfa-amidoalquilación intermolecular a la preparación de diversos tipos de isoquinolinas fusionadas. Esta estrategia ha permitido introducir nuevas funciones en la molécula, con tan solo variar el reactivo nucleófico en la etapa de alfa-amidoalquilación. El estudio de la estereoselectividad de este tipo de procesos ha llevado al desarrollo de dos vias de síntesis de 1,10b-trans y 1,10b-cis tiazolo[4,3-a]isoquinolonas, diastereocomplementarias. Por último, ambas metodologías se han aplicado para la síntesis de dihidropirrolo[2,1-a]isoquinolonas adecuadamente funcionalizadas en C-10b, aceptores de Michael para reacciones de adición conjugada. La combinación de secuencia ciclación Parham-alfa-amidoalquilación intermolecular con reacciones de adición conjugada y metátesis intramolecular ha permitido poner a punto un nuevo método de síntesis de alcaloides de Eritrina.
  • ESTUDIO DE LA PROTONACIÓN ENANTIOSELECTIVA DE ENOLATOS EN CONDICIONES CATALÍTICAS Y ESTEQUIOMÉTRICAS .
    Autor: GIL TOMÁS JESÚS JAVIER.
    Año: 2002.
    Universidad: VALENCIA.
    Centro de lectura: FARMACIA .
    Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.
    Resumen: OBJETIVOS CAPÍTULO 1 1,- Preparación de 1,2-sulfinil alcoholes quirales mediante una secuencia de dos pasos. 2,- Preparación de derivados de la (-)-(1R, 2S)-efedrina y d ela (-)-(1R, 2S)-norefedrina. 3,- Protonación enantioselectiva sobreestequimométrica interna de enolatos de cetona con 1,2-sulfonil alcoholes quirales. 4,- Protonación enantioselectiva sobrestequiométrica interna, externa y de tipo IPR de enolatos de morfolinona con 1,2-sulfinil alcoholes quirale sy derivados de catecolaminas quirales. CAPÍTULO 2 1,- Protonación enantioselectiva interna del enolato de la 2-metil-1-tetralona con los 1,2-sulfinil alcoholes 3a y 3e en condiciones catalíticas y subestequiométricas son generación del enolato desde el inicio de la reacción (Método A). 2,- Protonación enantioselectiva interna del enolato de la 2-metil -1-tetralona con el 1,2-sulfinil alcohol 3a en condiciones catalíticas y subestequiométricas con generación lenta del enolato (Método B). 3,- Discusión del mecanismo de la reacción (Método B). CONCLUSIONES CAPÍTULO 1 1,- La protonación enantioselectiva sobreestequiométrica deinterna de enolatos de la 2-alquilcicloalcanonas con el 1,2-sulfinil alcohol 3a, permite obtener las cetonas correspondientes con excesos enantioméricos superiores al 90%. Por lo tanto, resulta un método excelente para la preparación de estas cetonas en forma ópticamente activa. 2,- La protonación enantioselectiva sobreestequiométrica interna de enolatos de morfolinonas con el 1,2-sulfinil alcohol 3a tiene lugar con una estereoselección moderada. Tanto las variaciones en el tipo de protonador quiral empleado como el empleado como el empleo de otros procedimientos deprotonación enantioselectiva (Externa y método IPR) no comportaron mejoras en la estereoselección obtenida. 3,- La acilación enzimática se aplica con éxito a la separación de la mezcla diastereoisomérica de 1,2-sulfinil alcoholes (S,Rs)-3c y (R,Rs)-3c. CAPÍTULO 2 METODO A 1,- La protonación enantioselectiva interna del enolato 5a requiere más de un equivalente del 1,2-sulfinil alcohol 3a por equivalente de enolato para poder obtener la cetona correspondiente con alto ee. 2,- La estereoselectividad en la reacción de protonación enantioselectiva interna en condiciones subestequiométrica y catalíticas está determinada por distintos factores. Todos ellos con una repercusión más o menos acusada en la estereoselección final obtenida. 3,- La protonación enantioselectiva de enolatos de cetona con el 1,2-sulfinil alcohol 3a es un proceso reversible puesto que la estereoselectividad obtenida cuando se trabaja con cantidades subestequiométricas de compuesto quiral prótico, no depende únicamente del número de equivalentes de compuesto quiral sino también del número de equivalentes totales de los compuestos próticos presentes en el medio. METODO B 1,- Se ha puesto a punto un método nuevo y ventajoso de generar enolatos a partir de trifluoroacetatos de enol. 2,- La protonación enantioselectiva interna del enolato 5a con cantidades subestequiométricas (0.4 eq) del 1,2-sulfinil alcohol 3a conduce a mejores estereoselectividades cuando se trabaja con concentraciones bajas de enolato frente a cuando todo el enolato está presente desde el comienzo de la reacción. 3,- La estructura del alcohol aquiral que se utiliza como reprotonador influye en la estereselectividad de la reacción, lo cual puede relacionarse con un control conformacional de la especie protonante por formación de un agregado que incluye el 1,2-sulfinil alcohol y el alcohol aquiral.
  • SÍNTESIS ENANTIODIVERGENTE DE PIRROLO[2,1-ALFA]ISOQUINOLINAS BASADA EN REACCIONES DE ALFA-AMIDOALQUILACIÓN, CICLACIÓN PARHAM Y ADICIÓN CONJUGADA ESTEREOSELECTIVAS .
    Autor: GONZÁLEZ TEMPRANO INÉS.
    Año: 2002.
    Universidad: PAIS VASCO.
    Centro de lectura: CIENCIAS.
    Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.
    Resumen: En este trabajo de investigación se han aplicado las secuencias adición nucleófila-ciclación via iones N-aciliminio y ciclación Parham-alfa-amidoalquilación intermolecular a la preparación de metanoisoindolinisoquinolinas 12b sustituidas y dihidropirrolo[2,1-alfa]isoquinolinas 10b sustituidas de elevada pureza enantiomérica, partiendo de una 2,3-norbornendicarboxiimida que incorpora como auxiliar quiral un resto de 2-exo-hidroxi-10-bornilsulfinilo. De esta forma, se han desarrollado vías diastereo y enantiodivergentes de los mencionados heterociclos. Por otra parte, se ha llevado a cabo un estudio del comportamiento de la unidad tactámica alfa,beta-insaturada de las dihidropirrolo[2,1-alfa]isoquinolinas 10b sustituidas, en adiciones conjugadas de reactivos organometálicos, lo que ha permitido poner a punto una nueva aproximación a 1,10b tetrahidropirrolo[2,1-alfa]isoquinolinas enantioméricamente enriquecidas. El estudio de la estereoselectividad de estas reacciones de adición conjugada ha revelado que siempre conducen a diastereoisómero estéricamente menos congestionado, en un proceso de control termodinámico.
  • SÍNTESIS DE IMINOAZÚCARES A PARTIR DE ÉTERES DE BISLACTIMA Y DERIVADOS DE TREOSA, RIBOSA Y ERITROSA .
    Autor: RUANOVA SUÁREZ TANIA M..
    Año: 2002.
    Universidad: A CORUÑA.
    Centro de lectura: CIENCIAS .
    Centro de realización: FACULTADE DE CIENCIAS.
    Resumen: En este trabajo de Tesis Doctoral se ha desarrollado una nueva metodología para la síntesis convergente de iminoazúcares, análogos de los azúcares en donde el átomo de oxígeno del anillo se reemplaza por un átomo de nitrógeno. Los imioazúcares son moléculas de gran importancia biológica, pues actúan como potentes inhibores de glicosidadas y glicosiltransferasas y, por ello, pueden ser de utilidad en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos para el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el reconocimiento y el procesado de carbohidratos. La estrategia elegida para la síntesis de iminoazúcares se fundamenta en la desconexión del ciclo a través de los enlaces N-C(omega) y C(alfa)-C(beta), lo que permite la elección de la glicina y diversos polihidroxialdehídos como materiales de partida. Para la construcción estereoselectiva de los polihidroxiaminoácidos, que constituyen los intermedios sintéticos clave, se planteó la utilización de reacciones aldólicas de éteres de bislactima derivados de la glicina y la valina y 1,3-dioxolano-4-carbaldehídos con tendencias diastereofaciales complementarias y no complementarias, atendiendo a la combinación de los modelos de Zimmerman-Traxler y Felkin-Anh. Se ha comprobado que las reacciones de adición de azaenolatos derivados de éteres de bislactima de contraión metálico sobre los 1, 3-dioxolano-4-carbaldehídos derivados de la treosa, ribosa y eritrosa transcurren de manera eficiente a baja temperatura, y permiten la obtención selectiva de aductos de configuración (trans, sin, anti), (trans, anti, anti) y (trans, sin, sin) en buenos rendimientos. El curso estereoquímico de estas adiciones de tipo aldólica puede racionalizarse asumiendo un control cinético del proceso y la participación de estados de transición cíclicos, que de acuerdo con los resultados del cálculo deben ser de seis miembros y tipo silla en las adiciones sobre aldehídos y de ocho miembros en las adiciones sobre los lactoles análogos. Los productos de las reacciones aldólicas se han transformado de manera eficiente en los correspondientes iminoazúcares, mediante la utilización de dos metodologías. El aminoaldol de congigurcacón (trans, sin, anti) se transformó en la 1-desoxi-D-galactonojirimicina mediante una secuencia de siete etapas con un rendimiento global del 33%, que compronde: A,- La protección del hidroxilo secundario. B,- La desprotección del hidroxilo primario. C,- Su activación como mesilato. D,- La hidrólisis del éter de bislactima. E,- La ciclación del aminoéster mediante la sustitución nucleófila intramolecular del mesilato. F,- La reducción del éster carboxílico. G,- La desprotección final. Por su parte, los aminoaldoles de configuración (trans, anti, anti), (trans, sin, sin), y (trans, sin, anti) se transformaron en la 1-desoxi-D-alonojirimicina, la 1-desoxi-D-gulonojirimicina y la 1-desoxi-D-talonojirimicina de manera directa, mediante una secuencia de 3 etapas que comprende: A,- La oxidación parcial y selectiva del grupo hidroxilo primario. B,- La hidrólisis del éter de bislactima y la ciclación simultánea mediante aminación reductora intramolecular. C,- La reducción del éster carboxílico y la desprotección final, con la que se alcanzaron rendimientos globales del 41, del 62 y del 55%, respectivamente.
  • APLICACIONS SINTÈTIQUES I ANALÍTIQUES DE L'ALCOHÒLISI D'ÈSTERS CATALITZADA AMB CLOROTRIMETILSILÀ .
    Autor: ERAS JOLI JORDI.
    Año: 2002.
    Universidad: LLEIDA.
    Centro de lectura: INGENIEROS AGRÓNOMOS.
    Centro de realización: ETSEA (LLEIDA).
    Resumen: El clorotrimetilsilano cataliza la alcoholisis de ésteres alifáticos con rendimientos y porcentajes de conversión elevados. Posiblemente se trata de una catálisis ácida donde el agente seria, muy probablemente, el cloruro de hidrógeno que se liberaria al medio de reacción a partir de la hidrólisi del clorotrimetilsilano. En la alcoholisis cataliza con clorotrimetilsilano entre un éster y un diol se obtiene, directamente, un éster de clorhidrina. El clorotrimetilsilano actua, en este caso, como reactivo y disolvente. La reacción parece ser estereoespecífica y su regioselectivitad depende de la posición relativa entre los hidroxilos del diol. La capacidad catalítica del clorotrimetilsilano se aprovecha para transformar los acilglicéridos y ácidos grasos de diferentes aceites y grasas a ésteres volátiles empleando diversos alcoholes. Así, mediante el análisis por cromatografía gaseosa, se puede determinar el perfil acídico de cada aceite y grasa, y la masa de cada ácido graso por gramo de muestra. La derivatización también se puede aplicar directamente sobre las muestras, derivatización "in situ", y los resultados tanto del análisis qualitativo como del quantitativo són comparables a los resultados obtenidos mediante otros métodos de derivatización establecidos.
  • ACTIVACION DE FACTORES DE CRECIMIENTO PARA FIBROBLASTOS POR GLICOSAMINOGLICANOS: EFECTO DE LA DITRIBUCION DE CARGA EN OLIGOSACARIDOS SINTETICOS SOBRE LA ACTIVIDAD BIOLOGICA .
    Autor: OJEDA MARTINEZ DE CASTILLA RAFAEL.
    Año: 2001.
    Universidad: SEVILLA.
    Centro de lectura: QUIMICA.
    Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA.
    Resumen: En esta Tesis se presenta la sintesis quimica de un hexasacárido y un octasacárido realizada mediante una estrategia convergente por bloques y se estudia su conformación en solucion utilizando espectroscopia de RMN. Ambas moléculas tienen el motivo estructural que constituye la región regular de la heparina, pero su sintesis se ha diseñado de manera que los grupos sulfato se sitúen solo en una cara de la estructura helicoidal que este tipo de compuestos presentan en solución. La construcción de ambas estructuras se ha llevado a cabo con el fin de contribuir a esclarecer las bases moleculares de la activación de los factores de crecimiento para fibroblastos (FGFs) por heparina, y en particular, a esclarecer si la actividad biológica de estos polipéptidos (FGFs) requiere una dimerización de los mismos, inducida por este polisacárido. El estudio de estimulación de la actividad mitogénica del FGF-1 (FGF acido) por ambas moléculas sinteticas indica que, contrariamente a los que ocurre con fragmentos naturales y sintéticas indica que, contrariamente a lo que ocurre con fragmentos naturales y sinteticos de heparina, el hexasacarido muestra un efecto activante ligeramente superior al del octasacárido y similar al de la heparina de bajo peso molecular. El análisis del equilibrio de sedimentación muestra que el perfil de soluciones de FGF-1 en presencia de concentraciones activantes del hexasacarido y octasacárido corresponde a especies monoméricas. Estos resultados ponen de manifiesto la importancia de la distribucion de carga en la activación del FGF-1 aunque aun queda camino por recorrer antes de establecer conclusiones definitivas.
  • DISEÑO Y AVANCES EN NUEVOS AGENTES DE SOLVATACIÓN QUIRAL: BIANTRILO Y OTROS DERIVADOS TIPO PIRKLE.
    Autor: SÁNCHEZ ARIS MARTA.
    Año: 2001.
    Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
    Centro de lectura: CIENCIAS .
    Centro de realización: ESCUELA DE DOCTORADO Y DE FORMACIÓN CONTINUADA.
    Resumen: Este trabajo de investigación se basa en la síntesis de nuevos agentes de solvatación quirales (CSA) que sean más eficientes y/o versátiles que los ya existentes. Para conseguir este objetivo se han introducido una serie de modificaciones en las estructuras de los CSA más comúnmente usados, como son el alcohol de Pirkle y la 1-(1-naftil)etilamina.Así pues, en esta tesis doctoral: * Se han sintetizados las aminas, 1-adamantil-9-)9,10-dihidroantrilÇ) metilamina y la 1-(1-pirenil)etilamina pero en ningun caso se ha podido evaluar su capacidad como agentes de solvatación quirales debido a la dificultad mostrada en la resolución de sus enantiomeros. * Se han estudiado diversas rutas sintéticas para la obtención del 2,2,2,-trifluoro-1-(9-tripticil)etanol. Ninguna de las vías ensayadas ha dado lugar al alcohol deseado con rendimientos aceptables. En la síntesis del 2,2,2,-trifluoro1-1-(9-tripticil) etanol vía cicloadición (4+2) el bajo rendimiento se atribuye a la electronegatividad del grupo trifluorometilo. Mientras que en el caso de la obtención del alcohol en estudio a través de la reacción entre el 9-tripticil litio con anhídrido trifluoroacético y/o trifluroacetato de etilo, esta no ha tendio lugar debido a los impendimentos estéricos que aprecen al aproximarse el anión tripticilo a los diferentes electrófilos. * Se ha sintetizado, con muy buenos rendimientos, el alfa-ala'-bis(trifluoremetil)-10,10'-(9-9'-biantril)dimetanol y se han resuelto sus enantiómeros. Se ha demostrado la eficacia de este compuesto como CSA delante de diversos solutos quirales, superando en algunos casos y igualando en otros la capacidad solvatante del alcohol de Pirkle. Se ha determinado la estequiometria de los complejos de asociación formados entre el alcohol en estudio y diferentes solutos observándose una cierta tendencia a la complejación 1:1. Se ha realizado también un estudio de su constante de asociación a temperatura ambiente y a baja temperatura. * Se ha conseguido disponer de un método de síntesis que nos permtie obtener el pirenio perdeuterado en cantidades importantes y con un coste relativamente bajo. * Se ha sintetizado el macrociclo ciclobis (sulfito del (R,R)-alfa-alfa'-bis (trifluoremoteil)9,10-antacendimetilo). Datos experimentales y teóricos han coincidido en afirmar que la cavidad que presenta este compuesto es demasiado pequeña como para permitir la inclusión de moléculas orgánicas. * Se ha obtenido el precursos de un nuevo macrociclo que aportará el tamaño adecuado para la posterior inclusión de moléculas orgáncias quirales en su interior.
  • MECANISMO Y QUIMIOSELECTIVIDAD DE LAS REACCIONES DE DOBLES ENLACES C= C Y C=O CON DIAZOMETANO CATALIZADAS POR COMPLEJOS DE PALADIO.
    Autor: RODRÍGUEZ GARCÍA CRISTÓBAL.
    Año: 2001.
    Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
    Centro de lectura: CIENCIAS.
    Centro de realización: ESCUELA DE DOCTORADO Y FORMACIÓN CONTINUADA.
    Resumen: En esta Tesis Doctoral se ha estudiado el mecanismo y quimioselectividad de las reacciones de dobles enlaces C=C y C=O con diazometano catalizadas por complejos de paladio, utilizando cálculos teóricos y experimentos adecuados.Para ello, se ha estudiado, desde el punto de vista teórico, detenidamente la fragmentación del trímero de formiato de paladio (II) con diazometano y el mecanismo de ciclopropanación del etileno condiazometano y catalisis de formiato de paladio(II). Se ha visto que el formiato de paladio trimérico se fragmenta en estructuras más simples, que reaccionan con el diazometano insertándose los metilenos en los enlaces Pd-O.La especie activa del ciclo catalítico de la reacción de diclopropanación es una molécula de formiato de paladio con dos metilenos insertados en los enlaces Pd-O en posición relativa cis. Las reacciones de mitilenación más importantes transcurren a través de un intermedio de tipo Pd-carbeno. También se ha estudiado, mediante cálculos teóricos, la qumioselectividad de la reacción entre cetonas alfa, beta-insaturadas, como la acroleína y la ciclohexenona, con diazomento y catálisis de formiato de paladio (II). Se ha visto que la cilcopropanación es más favorable, tanto cinética como termodinámicamente, que no la oxirenación del carbonilo. Desde el punto de vista experimental, se ha realizado un estudio de la adición de diazometano a ciclohexenona con catálisis de complejos de paladio, a fin de obtener datos acerca del mecanismo, estudiando los factores que influyen en el proceso así como el estado de oxidación del paladio que actúa como catalizador. Se ha visto que en esta reacción coexisten diferentes proceso, puesto que además de la cilopropanación se produce la reducción del Pd(II) a Pd(o) por parte del diazometano. Se ha comprobado que para la ciclohexenona,la rección es catalizada por más eficiencia por parte del Pd(II) que por el Pd(0). Finalmente, se han sintetizado una serie de ciclohexenonas polifuncionalizadas a fin de estudiar el efecto de los substituyentes en la obtención del producto de orientación el lugar de cilopropanación.La síntesis y descripción estructural de algunas de estas ciclohexenonas se ha llevado a cabo por pirmera vez puesto que ho habián sido descritas previamente en la bibliografía. Se ha visto que el efecto anquimérico de los substituyentes puede modificar la quimiselectividad de la reacción con diazometano y catálisis de acetato de paladio (II).
  • PEROXIDACIÓN LIPÍDICA FOTOSENSIBILIZADA POR FÁRMACOS QUE CONTIENEN CROMÓFOROS TIPO BENZOFENONA: ESTUDIOS MECANÍSTICOS CON SISTEMAS MODELOS .
    Autor: SAMADI ABDELOUAHID.
    Año: 2001.
    Universidad: POLITECNICA DE VALENCIA.
    Centro de realización: UNIVERSIDAD POLITÉCNICA DE VALENCIA.
    Resumen: La fotoperoxidación de los ácidos grasos poliinsaturados parece ser responsables de diferentes procesos perjudiciales para las células. En los últimos áños, la peroxidación lipídica fotodinámica ha recibido gran atención tanto para evaluar el mecanismo del daño celular, como para determinar los productos derivados, siendo el ácido linoleico (LH) el más comunmente utilizado para determinar la capacidad de fotoperoxidación lipídica de un compuesto. Es sabido que una serie de fármacos antiinflamatorios no esteroideso como el ácido tiaprofénico (TPA), ketoprofeno (KP) o suprofeno (SUP) son capaces de producir (como efecto secundario) éste proceso. Todos ellos tienen en común un cromóforo tipo benzofenona (BZP). Con el fin de determinar el mecanismo implicado en la fotoperoxidación lipídica inducida por estos fármacos se ha irradiado TPA en presencia de LH así como de dienos modelo de LH que contienen también hidrógenos doblemente alílicos. Los resultados demuestran que el TPA es capaz de fotosensibilizar la peroxidación del ácido linoleico tanto por un mecanismo tipo I (radicales) como tipo II (oxígeno singlete), aunque el primero parece contribuir mayoritariamente. Por otra parte la irradiación BZP-dieno, obteniéndose como intermedios, pares de radicales mediante abstracción de hidrógeno por el tirplete de la BZP. Estos fármacos tienen un centro quiral que puede tener influencia sobre la reactividad fotoquímica con biomoléculas.con el fin de poder estudiar la posible discrimización estereoselectiva en la interacción enre el estado exitado de derivados quirales de la BZP y los dienos modelos se han sintetizado compuestos bicromofóricos mediante estrificación del (S)-ketoprofeno y (S)- ó (R)- 1,2-* dimetil-2,5-ciclohexadieno-1-metanol. La irradiación de los bicromóforos (SS) y (SR) conduce a dos fotoproductos diferentes, en cada caso, que provienen de la ciclación de los correspondientes birradicales obtenidos tras la abstracción de hidrógeno intramolelcular. Estudios en estado estacionario y mediante resolución temporal han demostrado que este proceso es estereoselectivo Ello sugiere que la fotooxidación del LH inducida por un sensibilizador quiral como el ketoprofeno, puede ser un proceso estereoselectivo.
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